Setelah Makoto Naegi dan rekan-rekannya yang selamat melarikan diri dari Hope’s Peak Academy ke dunia lain, mereka segera bergabung dengan Future Foundation, sebuah organisasi yang didedikasikan untuk memerangi keputusasaan. Tepat ketika semuanya tampak membaik, Naegi ditangkap dan diadili atas tuduhan pengkhianatan karena membela sekelompok Remnants of Despair yang jahat. Berdiri di hadapan semua eksekutif Future Foundation, ia mendapati dirinya, bersama dengan Kyouko Kirigiri dan Aoi Asahina, menghadapi nasib yang tidak diketahui.
Masalah yang dihadapi semakin memanas ketika keamanan organisasi yang seharusnya tak tertembus diretas oleh wajah yang familiar: Monokuma. Naegi sangat ngeri, beruang mekanik itu segera mengumumkan dimulainya permainan pembunuhan baru, karena beberapa saat kemudian, korban pertama muncul sebagai sinyal bagi keputusasaan untuk melanjutkan penaklukannya yang brutal.
Naegi, Siswa Beruntung Setingkat SMA Super, sekali lagi harus mengungkap misteri itu ketika rekan-rekan dan teman-temannya mulai berjatuhan di sekitarnya. Namun, tidak ada lagi ujian kelas; di antara 16 peserta yang putus asa, hanya ada satu pembunuh—dan kematian mereka berarti akhir dari permainan neraka ini.
